我们为什么可以识别各种气味,科学家破译基因合作之谜

据估计,人类可以识别的气味多达10000亿种。除了闻出是什么,你还闻出各种气味的浓淡,不由自主在记忆中搜寻气味是否熟悉,确认是令人愉悦还是有中毒危险。

我们拥有非凡而复杂的嗅觉,要感谢鼻腔内的几百万个嗅觉感受神经元,这些细胞上有接收气味分子的受体。用来表达气味受体的基因是个庞大的家族,几乎占到人类基因的3%。

但奇怪的是,基因组里虽然有几百个气味受体基因,在每一个嗅觉受体神经元里,却只有一个气味受体基因是活跃的。更让人困惑的是,神经细胞选中哪个气味受体基因来表达,似乎是随机的。这是不是有点“不靠谱”,怎么能保证我们产生多样而精确的嗅觉?这个问题成了长久以来困扰神经科学家的谜题。

现在,借助先进的基因组测序工具,哥伦比亚大学的研究人员首次在哺乳动物的细胞核内发现一种巧妙的三维重排机制。基因组通过协调各个神经元中嗅觉受体基因的表达活性,让神经细胞用数量有限的基因保障大脑分辨出种类几乎无限多的气味。这项最新研究发表于今日上线的最新一期《Nature》。

今日Nature:为什么大脑可以闻出10000亿种气味,科学家破译基因合作之谜

研究人员的观察对象小鼠大约有1000个气味受体基因。“这些基因在小鼠的基因组中分布在约60个位点,分属于不同的染色体,彼此之间相距甚远。”该研究的第一作者Kevin Monahan博士介绍。按过去的看法,位于不同染色体上的基因即使会有相互作用,肯定也很少发生。

然而,研究者采用一种被称为原位Hi-C的染色体构象捕获技术,发现染色体之间的相互作用竟然相当频繁,大大超出他们的想象。“这项革新性的技术让我们能够以三维立体的方式绘制出一个活细胞内部的整套基因组。”该研究的共同一作、刚刚毕业的Adan Horta博士说,“我们可以用它在特定的时间点给细胞的基因组连续拍照。”

这些基因组的“连拍快照”显示,嗅觉感觉神经元的“前身”——祖细胞在挑选嗅觉受体基因进行表达之前,位列不同染色体上的嗅觉受体基因簇会开始移动。原先分散的基因一旦移动到了一起,一类叫作增强子的基因元素会聚起来,在染色体和染色体之间产生特异而坚固的相互连接。

今日Nature:为什么大脑可以闻出10000亿种气味,科学家破译基因合作之谜
▲从干细胞到祖细胞到分化成熟的嗅觉感觉神经元,染色体之间的相互作用影响着嗅觉受体基因的表达(图片来源:参考资料[2])

增强子本身虽然不是编码基因,但它们会调节编码基因的活性。在此前的工作中,该研究团队给这些增强子取名为“希腊岛屿”(Greek Islands),它们在染色体上的位置临近各个嗅觉受体基因。

在这项研究中,研究人员发现,一类叫作Ldb1的蛋白起到了重要作用。“希腊岛屿”被Ldb1蛋白连在一起,进而“打开”特定的嗅觉受体基因使其表达,然后这一基因“团队”对当时的气味做出反应。

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▲缺少Ldb1基因,染色体之间的相互作用大大减少,导致嗅觉受体基因表达减少(图片来源:参考资料[1])

“可能正是因为这个过程有很强的灵活性,我们才能这么容易认识并记住新的气味。”该研究的通讯作者Lomvardas博士说,“理解嗅觉受体神经元的多样性是怎么回事,不仅可以帮助我们理解人类的感官,还会让我们理解人类行为和整体发展是如何被塑造的。”

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▲本研究的通讯作者、哥伦比亚大学扎克曼心脑行为研究所的Stavros Lomvardas博士(图片来源:Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute官网)

这项研究采用的新技术不仅解开了有关嗅觉的有趣谜题,单细胞中基因表达和染色质构象分析技术的发展还很有潜力在更广泛的领域带来新知。就像Lomvardas博士发起的探讨:“我们知道,基因组易位会导致癌症、而染色体之间的相互作用有可能是基因组易位的罪魁祸首。我们在嗅觉受体神经元中看到的过程也许也发生在其他细胞中。”

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