发现肿瘤诱导宿主消瘦之间的分子机制

肿瘤与宿主组织之间的相互作用在肿瘤性全身消瘦和癌性恶病质中起着至关重要的作用,包括肌肉萎缩和脂类丢失。然而,人们对消瘦的致病分子机制仍然知之甚少。2019年1月11日,武汉大学宋威研究团队等人在Developmental Cell上发表题为Tumor-Derived Ligands Trigger Tumor Growth and Host Wasting via Differential MEK Activation的研究论文。该研究揭示差异MEK激活在肿瘤诱导的宿主消瘦中的重要作用和分子机制。

Developmental Cell | 武汉大学宋威等发现肿瘤诱导宿主消瘦之间的作用“桥梁”

许多晚期癌症患者表现出系统性消瘦综合征,被称为“癌症恶病质”,主要特征是肌肉和脂肪组织的进行性丧失。恶病质与不良的化疗反应、降低生活质量和增加死亡率有关。与营养不良情况不同,恶病质很少能通过营养补充剂来逆转,而且经常伴有高血糖。培养细胞中的一些发现表明,除了全身炎症反应外,肿瘤还产生分泌因子(如白细胞介素和激活素),它们分别直接以肌管和脂肪细胞为靶点,造成肌管消瘦和脂类丢失。肿瘤源性胆汁酸配体(PTHrP)的抗体中和也显著改善了宿主的消瘦。尽管取得了这些进展,全面评估肿瘤分泌配体的遗传动物模型、它们调控的信号通路以及它们在各种组织中的作用还远未确定。

成年果蝇中肠已成为研究肿瘤发生的模型系统。已发现许多与人类癌症有关的突变导致苍蝇肠干细胞(ISCs)过度增殖和肿瘤形成。我们建立了蝇中肠作为一个保守的遗传模型,以研究肿瘤引起的宿主消瘦,研究发现,诱导一种活性癌基因Yki3SA,即人类YAP 1的同源基因,导致肠道肿瘤的形成,与器官消耗表型有关,包括肌肉功能障碍、脂类丢失和高血糖。其机制包括Yki3SA-肠道肿瘤产生IGF拮抗肽ImpL 2,抑制全身胰岛素信号和合成代谢,并导致宿主消瘦。此外,还观察到由苍蝇成象盘产生的移植性肿瘤对宿主消瘦的调控作用。这些发现共同强调,肿瘤与宿主器官之间的沟通是一种普遍现象,果蝇可以用来分析肿瘤与宿主相互作用的分子机制。

Developmental Cell | 武汉大学宋威等发现肿瘤诱导宿主消瘦之间的作用“桥梁”

MEK/ERK是一种高度保守的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,参与了苍蝇和哺乳动物的多种生物学调控。MEK信号除控制细胞增殖外,还通过调节泛素依赖性蛋白降解促进肌肉萎缩,并通过调节gpcr/cAMP来增强脂质募集。这些结果提示MEK信号与肌肉和脂肪组织的丢失有关,这是癌性恶病质的主要特征,提示MEK的激活可能与肿瘤所致的宿主消瘦有关。然而,在荷瘤小鼠和患者中使用MEK抑制剂与结果不一致。

在这里,研究人员利用一种肿瘤性器官消瘦的蝇类动物模型,观察了含有肠-yki3SA肿瘤的蝇类肿瘤和宿主组织中MEK的异常激活。研究发现宿主MEK激活会导致肌肉萎缩和脂类丢失,而肿瘤MEK激活则是肿瘤生长所必需的。引人注目的是,仅通过抑制宿主MEK就足以在不影响肿瘤生长的情况下消除肿瘤的耗损表型。进一步研究发现,Yki3SA肿瘤产生静脉(Vn)配体,触发EGFR/MEK自主诱导的肿瘤生长,并产生PDGF-和VEGF相关因子1(Pvf 1)配体,以非自主激活宿主PVR/MEK信号和消瘦。总之,该研究结果显示了差异MEK激活在肿瘤诱导的宿主消瘦中的重要作用和分子机制。

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