内含子在细胞抗饥饿中的作用探索

从DNA新转录的RNA分子含有内含子和外显子序列。通过称为RNA剪接的过程切除内含子,在此过程中剩余的外显子序列连接在一起(连接)以形成成熟的信使RNA,然后将其翻译成蛋白质。 RNA剪接释放出一种套索状的内含子,该内含子迅速转化(脱支)成线性形式并降解。我们对分子机制 – 剪接体及其相关因子 – 以及剪接机制的了解大部分来自使用面包酵母(Saccharomyces cerevisiae)的遗传和生物化学实验。实验室研究表明,大多数酵母内含子可以被去除而对细胞的影响很小。但是这一次,Nature发表的文章就挑战了这一观点,表明基因组中内含子的物理存在促进了酵母在饥饿条件下的细胞存活。这对于进一步拓宽了内含子的生物学功能。
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内含子是所有真核细胞的普遍存在的特征。需要通过剪接过程从新生信使RNA中去除内含子以产生功能性蛋白质。但是内含子是否有具体的生物学功能,让人捉摸不透。
2019年1月16日,加拿大舍布鲁克大学Elela团队在Nature在线发表题为“Introns are mediators of cell response to starvation”的研究论文,该论文表明基因组中内含子的物理存在促进了饥饿条件下的细胞存活。转录组学和遗传学分析表明,内含子通过增强对营养感应TORC1和PKA途径下游的核糖体蛋白基因的抑制来促进对饥饿的抗性。研究结果揭示了内含子的功能,可能有助于解释它们在基因中的进化保存,并揭示细胞适应饥饿的调节机制。
由于该文章的新颖性及突破,Nature对于该文章进行了专门的点评。

Nature | 神奇的思路!内含子出现了新的生物学功能
Nature | 神奇的思路!内含子出现了新的生物学功能

大多数真核基因的蛋白质编码序列被介入的非编码序列(内含子)打断,这些序列需要通过剪接过程去除。酵母酿酒酵母的基因组仅包含295个内含子,其位于280个基因中。只有9个酵母基因含有一个以上的内含子,大多数内含子短于500个核苷酸。

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在饥饿条件下细胞存活需要内含子

虽然剪接机制在进化过程中高度保守,但基因结构很复杂,并且因生物而异。 与大多数其他真核生物(包括植物,动物和真菌的生物组)相比,酵母基因组高度精简。 酵母中大约5%的蛋白质编码基因含有内含子,只有9个含有一个内含子以上。 相比之下,哺乳动物中90%的基因含有内含子,每个基因平均有8个内含子。 在酵母中,与其他生物一样,内含子被认为是外显子连接的可有可无的副产物,因为它们在剪接后迅速降解。

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内含子独立于宿主基因表达促进细胞存活

在这项研究中,研究人员创造了295个酵母菌株库,每个菌株都有一个从其基因组中删除的单个不同内含子,另外9个菌株的基因最初含有两个内含子,这两个内含子都被去除了。当与培养物中的野生型菌株一起生长时,一旦达到稳定期,许多突变菌株就不能与野生型菌株竞争,并且这些细胞群消失。这种生长缺点与含有缺失内含子的基因的功能无关。

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内含子功能需要5’UTR

然后,研究人员创造了一个含有该基因的小DNA分子,该基因产生一个在稳定期累积的内含子。当他们将这种基因导入具有内含子缺失的酵母细胞时,它就固定了它们的生长缺陷。甚至当基因已经突变以使其编码不能进行剪接或翻译的RNA分子时也是如此。这些发现表明,当营养物质受限时,使细胞生长的元素是内含子本身,而不是信使RNA或由基因编码的蛋白质。有趣的是,只有当包含RNA分子的5’末端和第一个外显子的序列未被修饰时,才发生这种生长缺陷的修复。作者得出结论,RNA分子5’末端的3D结构在饥饿条件下有助于内含子的功能。

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内含子促进核糖体生物合成

转录组学和遗传学分析表明,内含子通过增强对营养感应TORC1和PKA途径下游的核糖体蛋白基因的抑制来促进对饥饿的抗性。研究结果揭示了内含子的功能,可能有助于解释它们在基因中的进化保存,并揭示细胞适应饥饿的调节机制。

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