细胞内胆汁酸代谢在先天性抗病毒免疫中的关键性作用

2019年1月16日,武汉大学舒红兵课题组在Cell Research上发表了题为“Virus-induced accumulation of intracellular bile acids activates the TGR5-β-arrestin-SRC axis to enable innate antiviral immunity”的文章。该研究结果揭示了细胞内胆汁酸代谢在先天抗病毒免疫中的作用。


Cell Res | 武大舒红兵等揭示细胞内胆汁酸代谢在先天性抗病毒免疫中关键性作用

在过去十年中,科研工作者在阐明宿主抗病毒防御的分子机制方面取得了显著进步。在病毒感染后,通过细胞溶质模式识别受体(PRR)识别病毒核酸,包括用于病毒RNA的解旋酶蛋白RIG-I / MDA5和用于病毒和其他胞质DNA的环状GMP-AMP合酶cGAS。在感知病毒RNA后,RIG-I / MDA5被募集到被称为VISA(也称为MAVS,IPS-1和Cardif)的线粒体相关衔接蛋白中,后者又与TRAF和激酶TBK1和IKK结合,导致激活转录因子NF-κB和IRF3以及下游抗病毒基因的诱导。另一方面,通过cGAS感知细胞溶质DNA导致从GTP和ATP合成环状GMP-AMP(cGAMP),该环状结构作为第二信使与ER膜相关的衔接蛋白MITA(也称为STING)结合。之后后MITA通过高尔基体从ER转移到核周点状结构。在这个过程中,MITA招募TBK1和IRF3,导致IRF3的磷酸化和下游抗病毒基因的诱导。虽然之前有诸多研究表明,先天性抗病毒反应受翻译后修饰调节,例如磷酸化,多泛素化和SUMO化,但它们如何在病毒感染后有效启动和精确调节仍未清楚。

Cell Res | 武大舒红兵等揭示细胞内胆汁酸代谢在先天性抗病毒免疫中关键性作用
BA代谢调节抗病毒先天免疫的模型

近年来,积累的证据表明细胞代谢和免疫反应的相互调节。胆汁酸(BAs)是一类多种胆固醇衍生的两亲性分子,既可作为清洁剂,促进膳食脂质的消化和吸收,又可作为具有全身内分泌功能的激素。由于在许多肝外器官中参与BA生物合成的几种限速酶(例如CYP7A1,CYP7B1和CYP27A1)的水平极低,因此人们认为BA的生物合成仅限于肝组织。通过与Takeda G蛋白偶联受体(TGR5,也称为GPBAR1或GPR131)或核法呢烯X受体(FXR)结合, BA可调节各种细胞途径,如代谢过程,NLRP3炎性体激活,肝巨噬细胞的吞噬作用和病毒性肝炎。然而,所有这些功能都是由生物合成和从肝脏分泌或从肠道吸收的BA执行的。 BA生物合成是否发生在肝外细胞中,其潜在的意义很少被探索。此外,细胞内BA代谢是否固有地参与抗病毒免疫应答,特别是在肝外细胞中,仍然是难以捉摸的。

在这项研究中,研究人员证明了病毒感染在即刻早期NF-κB活化依赖性过程中诱导BA转运蛋白和限速生物合成酶的快速表达,导致在肝和非肝细胞中细胞内PA积累。累积的BA激活TGR5-GRK-β-arrestin-SRC轴,其引起RIG-I / MDA5-和cGAS介导的途径中关键组分的酪氨酸磷酸化。磷酸化是这些组分活化和有效先天抗病毒免疫应答的开始所必需的。TGR5缺乏损害先天抗病毒免疫,而BA诱导抗病毒基因的表达并在细胞和小鼠中表现出有效的抗病毒活性。研究结果表明,病毒诱导的细胞内PA积累和随后的TGR5-GRK-β-arrestin-SRC的激活促进了先天抗病毒免疫,因此揭示了细胞内BA代谢在抗病毒先天免疫中的普遍作用。

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