环状RNA在肠道干细胞自我更新中的重要作用

肠上皮是成年哺乳动物中自我更新最快的组织,由位于肠腔底部的多能干细胞(ISCS)更新。虽然肠道粘膜免疫细胞的许多生理和病理作用已被描述,但它们在ISCS自我更新和肠道内环境平衡中的作用仍不清楚。环状RNAs(circRNAs)是一类非编码RNAs,其特征是通过反剪接产生连接3′和5′端的共价键。环状RNA来源于由剪接体或第一组和第二组核酶处理的前体mRNA(premrna),包括外显子、内含子或外显子-内含子。环RNA在各种生物学过程中起着关键作用,包括神经精神疾病、肿瘤发生1和转录调节。然而,他们在ISC自我更新中的作用仍不清楚。

2019年1月14日,中国科学院生物研究所的范祖森、田勇团队等发现,circRNA circ pan3(源于pan3基因转录;mmu-circ:chr5:147450653-147488258)在小鼠和人类ISC中高度表达,通过促进IL-13R介导的信号通路来促进ISC的自我更新。该研究内容发表在Nature immunology 上,题目为”IL-13 secreted by ILC2s promotes the self-renewal of intestinal stem cells through circular RNA circPan3″
Nature Immunology | 生物物理所范祖森/田勇等揭示环状RNA在肠道干细胞自我更新中的重要作用研究人员发现小鼠和人的lgr5+iscs显示免疫细胞相关的环状RNA环-PAN3(源于PAN3基因转录)。circpan3在lgr5-gfp+肠干细胞中高度表达,当lgr5+iscs中的circPan3的缺失会损害机体的自我更新能力,并且研究人员进一步发现肠上皮的再生依赖于免疫细胞。

circpan3促进IL13RA1的mRNA表达,circPan3结合的mRNA ISCS中IL-13受体亚单位IL-13Rα1(IL13RA1)增加其稳定性,诱导ISCS中IL-13Rα1的表达。circpan3诱导的IL13RA1的mRNA稳定性依赖于ksrp,并通过激活信号传导介导。IL1313的 IL-13R启动转录因子Foxp1相互作用,Foxp1与β-连环蛋白作用导致β-连环蛋白通路的激活和lgr5+ISCs的持续性,从而激活了ISCS中β-连环蛋白通路。

Nature Immunology | 生物物理所范祖森/田勇等揭示环状RNA在肠道干细胞自我更新中的重要作用
circPan3在调控肠干细胞自我更新中的作用

在这项研究中,研究人员发现circpan3在小鼠和人的lgr5+iscs中都有很高的表达。ISCS中circ-pan3的缺失损害了免疫细胞介导的LGR5-gfp+ISCS的自我更新和C57BL/6小鼠的上皮再生。在lgr5-gfp+iscs中,circpan3与il13ra1 mRNA结合以促进其稳定性,从而导致这些细胞中IL-13rα1的表达。小生境ILC2S分泌IL-13与ISCS上的IL-13Rα1结合,激活Stat6信号,从而进一步启动Foxp1表达,并激活LGR5-GFP+ISCS中的Wnt-β-连环蛋白信号。因此,circpan3缺失损害了ilc2介导的lgr5-gfp+iscs的自我更新和上皮细胞再生,提示circna在isc生物学调控中起着额外的关键层作用。

因为环状RNA对RNA外切酶有抵抗力,所以它们在细胞内的半衰期相对较长。尽管PAN3前微RNA可以通过可变的环化作用产生20个以上的环RNA,但在lgr5-gfp+iscs中只有circpan3高表达,并与lgr5共定位。此外,circpan3具有独特的表达谱,与pan3基因不同。环蛋白3的缺失不影响PAN3前微RNA产生的其他环蛋白的表达,提示同一亲本基因产生的不同环蛋白在不同组织中可能具有不同的组织表达谱和不同的功能。

文章来源于网络内容整理,版权归原作者,如有问题请联系我们修改或删除。:简谜离 » 环状RNA在肠道干细胞自我更新中的重要作用

赞 (0) 打赏

评论 0

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

觉得文章有用就打赏一下文章作者

支付宝扫一扫打赏

微信扫一扫打赏