微生物治疗: 溃疡性结肠炎治疗的新思路

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种会导致结肠与直肠发炎与溃疡的慢性疾病。其发作时的主要症状包括腹痛与腹泻,溃疡性结肠炎发作时还可能伴有体重减轻、发热以及贫血等症状。UC症状通常进程缓慢且轻重不一,表现出间歇性出现,两次发作中间常伴随有一段无症状期。溃疡性结肠炎的并发症可能包括关节、眼部或肝脏的炎症以及结肠癌。溃疡性结肠炎发生时,肠道免疫系统的平衡被破坏,复发的可能性极高。该病发病的高峰通常在15至30岁的人,或60岁以上的人。女性和男性受UC影响的比例相同 [1] 。溃疡性结肠炎可以根据疾病的严重程度和发病部位进行分类,最常用的分类方法是蒙特利尔分类法,它将UC分为直肠炎(限于直肠)、左位结肠炎(包含远端结肠左曲)和广泛结肠炎(包含近端结肠左曲)(图1)。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图1. 溃疡性结肠炎的蒙特利尔疾病程度分类
图片来源:https://www.emjreviews.com/gastroenterology/symposium/changing-the-game-in-ulcerative-colitis-the-impact-of-gut-selective-therapy/

UC的国内外发病率

流行病学调查显示,UC的患病率与地区的经济发展状况密切相关,且随着社会经济的不断发展呈快速上升趋势。在世界范围内UC的患病率为每10万人有5.50-24.30人发病,其中北美和欧洲等发达地区的患病率较高,分别约为每10万人有24.30人发病和每10万人有19.20人发病。亚洲和中东地区UC的患病率较低,分别约为每10万人有6.30人发病,而中国大陆地区UC的患病率约为每10万人有11.60人发病,然而,近年来UC在我国发病率的不断升高 [2] (图2)。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图2. 溃疡性结肠炎的流行病学调查
图片来源:https://gut.bmj.com/content/62/4/630

UC的疾病机理

UC活动期的肠道粘膜呈弥漫性炎症反应。活动期并有大量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润,大量中性粒细胞浸润发生在隐窝上皮、固有膜、隐窝内及表面上皮。当隐窝脓肿融合溃破,粘膜出现广泛的小溃疡,并可逐渐融合成大片溃疡。固有膜内浆细胞、弥漫性淋巴细胞、单核细胞等细胞浸润是UC的基本病变。肉眼观见粘膜弥漫性充血、脆性增加、水肿,表面呈细颗粒状、糜烂及溃疡。由于结肠病变一般限于粘膜与粘膜下层,很少深入肌层,所以并发结肠穿孔、瘘管或腹腔脓肿少见。少数暴发型或重症患者病变涉及结肠全层,可发生中毒性巨结肠,肠壁重度充血、肠腔膨大、肠壁变薄,溃疡累及肌层至浆膜层。

UC的发病原因与发病机制目前均尚不完全明确,包括环境因素、遗传因素、免疫因素和微生物因素等在内的多种因素均能导致UC的发生。不过,随着科学界对UC病理机制认识的不断深入,可以肯定的是患者胃肠道中肠道微生物的异常免疫反应是UC最重要的病因。人肠道内含有多样化的动态微生物群体(肠道微生物群),肠道微生物群和人类宿主之间具有共生关系,肠道微生物为宿主提供营养,抵御致病微生物,促进免疫稳态(图3)。当这种稳态被打破时,UC便有可能发生,研究发现,UC患者的肠微生物群多样性明显减少,减少的主要是产丁酸菌的细菌(包括可抑制炎症因子生成的普氏菌),因此机体的免疫系统与肠道微生物的相互作用可能是UC发生和发展的最重要原因之一 [3-4] 。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图3. 肠道微生物群
图片来源:https://www.ibdrelief.com/learn/probiotics-and-ibd

研究表明,在UC患者体内,厚壁菌的多样性有所减少,拟杆菌和变形菌的多样性有所增加,这对于急性炎症反应而言,抗原物质的清除受阻,触发代偿性免疫反应进而导致慢性炎症。Balish等发现,将白细胞介素-10(IL-10)基因缺陷小鼠置于无菌环境中,给予粪肠球菌后证实也可诱发结肠炎 [5] 。Dianda等发现,将选择性T细胞受体基因缺陷的小鼠置于无菌环境中,观察其肠炎的发病情况,给予粪肠球菌后证实其可诱发结肠炎 [6]。上述两项研究表明肠道菌群成分是影响结肠炎发病进展的不可或缺的因素。同时UC患者肠道内球菌数目以及肠黏膜内NF-Kb、TLR4、HMGB-1、TNF-α、T-bet、RORC的表达水平显著高于健康人群,肠道内双歧杆菌数目以及肠黏膜内Foxp3、GATA-3、SOCS2、SOCS3的表达水平显著低于健康人群。且不同程度的菌群紊乱患者肠黏膜内各炎症因子与免疫细胞转录因子的表达也呈现出正相关关系,证实溃疡性结肠炎患者因肠道菌群紊乱可造成免疫应答紊乱及炎症反应[7-8] 。

UC的当前治疗方法

目前,几种药物可用于缓解或治疗UC症状。如免疫抑制剂类(硫唑嘌呤)、氨基水杨酸盐类(柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇)和TNF-α抗体疗法(英利昔单抗、阿达木单抗等)。若病情严重或是出现像肠癌之类的并发症,则需进行结肠切除术。因此,尽管UC有许多治疗选择,如类固醇和其他减少炎症的药物。然而,这些都不能治愈这种疾病。

UC的微生物治疗方法及目前开展的临床试验

对溃疡性结肠炎患者而言,纠正肠道微生态失调是一种有效的治疗方法。目前,针对肠道微生物群恢复的各种疗法已显示出良好的治疗效果,这些疗法包括益生菌、益生元、粪便微生物移植、抗生素和膳食多酚等,这些新的疗法都可以改变肠道微生物群的丰度和组成。胡艳艳等发现,研究组(柳氮磺胺吡啶加用益生菌)总有效率较常规治疗组(柳氮磺胺吡啶)高(P<0.05),两组不良发应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后两组TNF-α、IL-6、IL-8的表达量无统计学差异(P>0.05)。因此,柳氮磺胺吡啶联合益生菌治疗UC的有效性显著,且具有可接受的安全性。

近年来,通过粪菌移植(FMT)治疗溃疡性结肠炎的临床研究日益兴起,要进行FMT,临床医生和粪便银行从健康供体中取出粪便,并将粪便加工成均质溶液,以植入病人体内。加工的FMT储存在-80℃以保护供体的独特的共生细菌群落。下边编者就带您一起回顾一下这些新兴研究(图4)。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图4. 粪菌移植治疗溃疡性结肠炎
图片来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508515006800

1.Fecal Microbial Transplantation for C. Difficile and/or Ulcerative Colitis or Indeterminate Colitis (FMT)–粪便微生物移植治疗艰难梭菌感染和/或溃疡性结肠炎或不确定性结肠炎(FMT)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03268213
发起人:纽约大学石溪分校
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03268213?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&draw=5&rank=1
简介:
这是一项单臂I期临床研究,共计100例符合条件的患者入组。粪便微生物移植将提供给符合条件的艰难梭菌患者和符合条件的溃疡性结肠炎或不确定性结肠炎患者作为研究性新药治疗。预计2022年6月完成试验。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路

2. The Effect of Therapeutic Fecal Transplant on the Gut Microbiome in Children With Ulcerative Colitis (FMT_UC)–治疗性粪便移植对溃疡性结肠炎患儿肠道微生物组的影响(FMT_UC)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02291523
发起人:洛杉矶儿童医院
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02291523?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&rank=2

自2015年以来,生物谷已经成功举办四届肠道微生态与健康研讨会,参会人数达到千人规模,是国内有影响力的肠道微生物研究学术研讨会之一。2018年的肠道大会,生物谷联合多家单位成立了中国肠微生态整合联盟。3月29-30日生物谷将举办《2019年(第五届)肠道微生态与健康国际研讨会》,会议将继续秉承优良的学术氛围,汇聚国内外在该领域有突出贡献的肠道微生态专家与医学专家于一堂,具体详情见下文。

会议官网:http://count.medsci.cn/link/redirect/e34fa46269e557ae

简介:
肠道微生物群现在被认为是人类炎症性肠病(IBD)和免疫介导的慢性肠道炎症的发病机制中的重要病因,有充分的数据表明微生物组是IBD发生的主要因素。这可以从无菌环境中的动物推断出。溃疡性结肠炎是以结肠的慢性炎症为特征的病症,这是一种重要的儿科疾病,因为25%的病例始于儿童期,其发病率持续上升。据信它与肠道微生物组的遗传和环境产生的改变的免疫应答有关。儿童具有独特的肠道微生物特征,可以预测治疗反应。因此,修改肠道微生物组可以产生治疗益处。然而,先前改变肠道微生物组的尝试基本上是不成功的,但随着直到粪便移植的出现,为治疗结肠炎提供了新方法。数十年前引入粪便微生物群移植(FMT)以试图恢复肠道微生物平衡,并且它似乎是改变和维持肠道微生物组成的更有效方法。迄今为止,已有许多成功的报告表明控制疾病活动,并在某些情况下治愈疾病。本研究旨在进一步确定FMT治疗溃疡性结肠炎患儿的安全性和有效性。

本研究共有101例患者入组,FMT通过结肠镜检查完成,将FMT(粪便微生物移植)和高剂量5-ASA(Pentasa)进行对比。预计2021年完成试验。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路

3. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) in the Management of Ulcerative Colitis (UC)–粪便微生物移植(FMT)治疗溃疡性结肠炎(UC)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02516384
发起人:康奈尔大学威尔医学院
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02516384?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&rank=5
简介:
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性炎症性肠病(IBD),具有显著的发病率和死亡率。目前的疗法仍然受到副作用和随时间推移的反应丧失的限制,并且持续需要新的疗法。粪便微生物群移植(FMT)已被证明在治疗艰难梭菌感染(CDI)中是安全有效的,因此已被提出作为UC的治疗。已经有研究检查了FMT在UC中的作用,但它们只是显示了综合结果,并且没有检查潜在的免疫学和微生物变化,以解释FMT如何起作用。此外,没有研究检查过UC患者FMT的长期安全性。该试验旨在研究:(a)FMT患者的短期和长期安全性,(b)FMT作为轻中度UC治疗的疗效以及(c)在FMT之后微生物和免疫学发生的变化,以帮助了解它在这组患者中如何以及为何起作用。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路

这是一项单臂研究,共有20例患者入组,该研究已于2017年完成,其研究结果表明,在本研究纳入的20名患者中,7名患者(35%)在第4周达到临床反应,3名患者(15%)在第4周时缓解,其中2名患者(10%)实现了粘膜愈合。3名患者(15%)需要升级护理。未观察到严重不良事件。微生物组分析显示,高度多样性的供体显著增加了FMT前接受者的受限多样性。值得注意的是,粘膜CD4 + T细胞分析显示FMT后,接受者的Th1和调节性T细胞均减少 [9] (图5)。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图5. 在FMT之前和FMT之后4周,显示接受者的未加权UniFrac距离, *** P<0.001

4. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) for Treatment of Ulcerative Colitis in Children (FMT)–粪便微生物移植(FMT)治疗儿童溃疡性结肠炎
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01947101
发起人:美国贝勒医学院
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01947101?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&draw=2&rank=12
简介:
这是一项单臂I期临床研究,共有6名被诊断患有溃疡性结肠炎(UC)的患者入组。调查人员不知道这些UC患者的病因。然而,通常生活在我们肠道的微生物(如细菌和病毒)被认为在UC的发展中起着重要作用。本研究旨在通过给予参与者健康成人个体的粪便标本,改变参与者肠道中的微生物,以另一种方式治疗儿科UC。一些成人UC病例有一些证据表明这种疗法可以治愈这种疾病,或者至少可以对症状进行长期抑制(缓解)的需要。本研究的目的是(1)检查粪便和结肠的微生物组,(2)确定健康捐赠的粪便灌肠是否可以治疗小儿溃疡性结肠炎,(3)研究者还将研究粪便微生物移植对结肠基因表达的影响。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路

该研究已于2016年完成。结果表明,通过细菌16S rRNA基因内的V3V5区域的大规模平行焦磷酸测序来分析粪便微生物组。微生物群的性质变化不同,可能是因为每个患者肠道微生物群的基线组成不同。受体微生物组与匿名供体的微生物组保持不同。微生物组织丰富度和多样性继发于FMT [10] (图6)。

微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路
图6. 粪便微生物群移植(FMT)后粪便微生物群发生变化

UC的微生物治疗未来前景

溃疡性结肠炎的发病与肠道菌群存在密切的关系,肠道内菌群微生态一旦失去平衡将会影响人体的代谢、消化、免疫等功能,进而导致溃疡性结肠炎等多种肠道疾病的发生。目前研究证实在溃疡性结肠炎发病过程中并非是由某一种菌群失衡而引起,通常溃疡性结肠炎患者存在这多种菌群数量的改变。因此使用菌来恢复肠道微生态的平衡,成为治疗溃疡性结肠炎的新手段,粪便微生物移植已应用于治疗艰难梭状杆菌感染和伪膜性肠炎,并取得了满意的疗效。近年来国内外已经开始了将粪便微生物移植用于溃疡性肠炎的治疗研究,并取得了初步疗效。对于复发难治性溃疡性结肠炎,进行肠道菌群移植治疗会成为未来临床治疗中的一种新的探索方向,且粪便微生物移植作为溃疡性结肠炎的新辅助治疗方法在未来有广阔的应用前景。

不过,未来仍然需要样本量更大且随访期更长的研究以确定FMT治疗溃疡性结肠炎患者的真实有效性,必须进一步调查FMT准备的标准化、理想的供者选择、最佳输注途径、优化FMT持续时间或计划,以诱导并维持临床应答。

参考文献
[1] Wang, Haidong, et al. “Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.” The lancet388.10053 (2016): 1459-1544.
[2] Fedorak, Richard N., Sander Veldhuyzen van Zanten, and Ron Bridges. “Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: gastroesophageal reflux disease in Canada: incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact.” Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 24.7 (2010): 431-434.
[3] Borody, Thomas Julius, and Jordana Campbell. “Fecal microbiota transplantation: current status and future directions.” Expert review of gastroenterology & hepatology 5.6 (2011): 653-655.
[4] Ananthakrishnan, Ashwin N., et al. “A prospective study of long-term intake of dietary fiber and risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis.” Gastroenterology 145.5 (2013): 970-977.
[5] Balish, Edward, and Thomas Warner. “Enterococcus faecalis induces inflammatory bowel disease in interleukin-10 knockout mice.” The American journal of pathology 160.6 (2002): 2253-2257.
[6] Dianda, Lee, et al. “T cell receptor-alpha beta-deficient mice fail to develop colitis in the absence of a microbial environment.” The American journal of pathology 150.1 (1997): 91.
[7] Nishikawa, Jun, et al. “Diversity of mucosa-associated microbiota in active and inactive ulcerative colitis.” Scandinavian journal of gastroenterology 44.2 (2009): 180-186.
[8] 邹艳, 詹孔才, and 吴明德. “肠道菌群检测对溃疡性结肠炎患者肠黏膜内炎症反应, 免疫应答的评估价值.” 海南医学院学报 18 (2017): 008.
[9] Jacob, Vinita, et al. “Single delivery of high-diversity fecal microbiota preparation by colonoscopy is safe and effective in increasing microbial diversity in active ulcerative colitis.” Inflammatory bowel diseases 23.6 (2017): 903-911.
[10] Kellermayer, Richard, et al. “Serial fecal microbiota transplantation alters mucosal gene expression in pediatric ulcerative colitis.” The American journal of gastroenterology 110.4 (2015): 604.

文章来源于网络内容整理,版权归原作者,如有问题请联系我们修改或删除。:简谜离 » 微生物治疗: 溃疡性结肠炎治疗的新思路

赞 (0) 打赏

评论 0

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

觉得文章有用就打赏一下文章作者

支付宝扫一扫打赏

微信扫一扫打赏