人体最大“跳跃基因”竟会激活衰老相关炎症,抗逆转录药物或可治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病

衰老带来的一系列疾病、以及对自己身体控制力下降产生的无力感。如果七老八十还能面色红润活蹦乱跳,那么头发白点皮肤皱点,似乎也并不怎么难看。


为了打败衰老,科学家们也是做了不少努力,比如这些年逐渐被起底的“衰老细胞”,这些“不老不死”的细胞光拿工钱不干活,还释放一系列促炎因子,是衰老的元凶。奇点糕给大家介绍过的梅奥诊所的经典药物senolytic,就是通过清除衰老细胞来让人类努力走向“返老还童”的。

其实也未必要长生不老,能够做到健康老去,那就蛮好的啦。近期发表在《自然》杂志上的一项研究[1]提出了新的角度,衰老细胞的背后推手令人惊奇,解决方案则意外地简单。

布朗大学、纽约大学、罗切斯特大学、蒙特利尔大学和弗吉尼亚大学等多校研究者合作发现,细胞的衰老表型竟然与最大的“垃圾基因”L1转座子有关!L1的失调激活了免疫通路,促进衰老相关的炎症,可能是多种年龄相关疾病的幕后推手。

想解决它也不难,既然是“转座”行为添乱,可以用逆转录酶抑制剂来对付,比如说研究者们就发现,已经在临床服役二十多年的一款抗HIV药物拉米夫定,就能够很好地抑制相关免疫激活、减少炎症,并且成功地控制了小鼠中的衰老特征!


咋说呢,就喜欢这种用现成药物的研究!
《自然》重磅:无惧衰老!人体最大“跳跃基因”竟会激活衰老相关炎症,抗逆转录药物或可治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病 | 科学大发现本文通讯作者John M. Sedivy,是衰老领域一个非~非~非常牛的牛
这个L1全名叫做LINE1,是人体内占比最大的“垃圾基因”,人类基因组中足足17%都是它。当然了,我们之前写过,其实L1并不垃圾,它能够控制受精卵发育的关键,没它也就没你我了。

L1之所以能够这么“量大实惠”,和它的身份分不开。作为一个转座子,特别是逆转录转座子,它的日常就是转录成mRNA,再在逆转录酶的作用下逆转录成DNA(即cDNA),然后“随心所欲”地插入到别的正常基因序列里。

有同学要害怕了,这要是万一插到哪个重要功能基因中间,可不是要废废了么。其实不然,细胞也做好了万全的准备,有着充分的监管机制,比如说控制转座序列所在染色质的包装不让它转录、利用小RNA拮抗转座子RNA不让它逆转录、以及通过抵抗病毒的免疫渠道来消灭逆转录成功的cDNA[2]。

坏就坏在,这个看似cover了每个细节的监管机制,并不是总有用的。

细胞也有自己的生老病死,其中有那么一个阶段也叫做“衰老”。衰老细胞就是光吃不干活的米虫,不再分裂、丧失原有功能,取而代之地开始“作妖”,比如说分泌一些特定的炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶,科学家管这种特征叫做衰老相关分泌表型(SASP)。

就是在衰老细胞里,完了,L1控制不住了。研究者们发现,人类的成纤维细胞在一次次传代中逐渐衰老,期间L1的转录水平竟然有了指数级的上升,在细胞停止增殖的16周后,L1转录本达到了正常的4-5倍。

这可新鲜了,毕竟以前搞衰老细胞的科学家们,关注的一般都是衰老前的DNA损伤和衰老中SASP,还真没人注意到衰老晚期的变化。(话说要不是为了研究,也不会好吃好喝地供着米虫又16周吧,养细胞好累的)

衰老细胞中发生了什么呢?研究者们给L1监管系统来了个大彻查,发现衰老细胞中,控制L1的三个重要蛋白RB1、TREX1和FOXA1不争气地懈怠了,都没保持住正常水平。唯一的安慰是,得这仨货同时离岗、监管全面崩溃L1才能越狱。
《自然》重磅:无惧衰老!人体最大“跳跃基因”竟会激活衰老相关炎症,抗逆转录药物或可治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病 | 科学大发现都是SASP,期间还会有变化
唉,毕竟细胞都老了,啥啥都不太正常了,也不能太苛求它们几个,先不批判了。重点是,L1放飞自我之后,又会带来什么影响呢?

逃离监管的L1,自然是开始了“转座”大业,产生了许多cDNA。这个行为不由得让人想起了另外一个臭名昭著的恶棍,HIV病毒……细胞对抗它俩也是一个套路,抗病毒先天免疫。简单来说,细胞质中存在的游离DNA会激活一套叫做cGAS-STING的通路,进一步触发Ⅰ型干扰素反应[3],增加特定细胞因子的分泌,导向细胞凋亡,把坏蛋一窝端了。


嗯,这个结果看似不错,可惜激活了免疫同时也增加了炎症,促进了SASP。要知道这种“无菌性炎症”不仅仅是衰老的标志,也是阿尔茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、黄斑病变、关节炎等很多与年龄有关疾病的一个重要因素呢[4,5]。
《自然》重磅:无惧衰老!人体最大“跳跃基因”竟会激活衰老相关炎症,抗逆转录药物或可治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病 | 科学大发现关于Ⅰ型干扰素反应,学霸可以看这张
得嘞,开始合计咋治吧,你L1想逆转录,我偏偏就不让你逆转录。

之前在确定免疫通路的时候,研究者们尝试用了两种shRNA和四种逆转录酶抑制剂控制cDNA水平,效果最好的一种药物叫拉米夫定(3TC),这个药1995年就被FDA批准用来治疗HIV感染了,临床显示安全有效。

研究者尝试用拉米夫定治疗治疗衰老的小鼠。第一组小鼠已经26个月大了,用研究者的话说,这相当于人到75岁,风烛残年。仅仅口服治疗两周,小鼠体内的干扰素反应和SASP导致的炎症问题就明显减少了。

治疗时间长的另一组效果更好。这组小鼠从20个月大的时候开始治疗,服药6个月,好几种衰老表型都得到了很好的改善,比如说慢性炎症(脂肪组织中巨噬细胞的浸润)[6,7]、肾小球硬化[8]、肌肉萎缩[9]。

其中白色脂肪组织中的巨噬细胞浸润这一项改善尤其明显,用拉米夫定治疗2周之后,水平就恢复到了小鼠5个月大的时候,还是蛮神奇的。
《自然》重磅:无惧衰老!人体最大“跳跃基因”竟会激活衰老相关炎症,抗逆转录药物或可治疗阿尔茨海默病等年龄相关疾病 | 科学大发现“逆生长”效果明显
还有一点挺令人高兴的,就是使用拉米夫定(以及其他抑制L1的方法),虽然能够抑制衰老细胞表型,但是对细胞何时开始衰老、以及衰老早期的表现其实是没影响的,不影响细胞阻滞周期。这可以说是一件好事,因为细胞衰老并不全是害处,对于那些病变、受损的细胞来说,及时“挂掉”显然是更好的终点,能够很大程度上避免癌症的发生。

当然啦,研究者自己也说了,虽然拉米夫定能够产生显著的影响,但是细胞并没有完全恢复如常,目前的研究只是解决了部分现象,并没有完全理解问题的本质[10],至少L1的cDNA就不会是唯一解答,因为细胞质中的游离DNA还有其他来源,比如泄露的线粒体DNA啦,或者受损细胞核掉落的DNA啦。

但不管怎么说,L1的重要性已经摆在眼前了,考虑到投入市场的二十几年里,拉米夫定一直都表现出稳定的药理活性和安全性,相关的临床试验大可以迈一步了。研究者还准备开发一种新的逆转录酶抑制剂,专门对付L1的逆转录酶。

参考资料:
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0784-9
[2] Kreiling, J. A. et al. in Human Retrotransposons in Health and Disease (ed. Cristofari, G.) 297–321 (Springer International, New York, 2017).
[3] Volkman, H. E. & Stetson, D. B. The enemy within: endogenous retroelements and autoimmune disease. Nat. Immunol. 15, 415–422 (2014).
[4]  Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic infammation (infammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (suppl. 1), S4–S9 (2014).
[5] 32. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).
[6] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).
[7] Frasca, D. & Blomberg, B. B. Infammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology 17, 7–19 (2016).
[8] Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).
[9] Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).
[10] https://news.brown.edu/articles/2019/02/aging

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