精准治疗肝癌,中国科学家团队找到新靶点

由军事医学科学院的贺福初院士、复旦大学肝癌研究所的樊嘉院士、蛋白质组学国家重点实验室的钱小红教授共同领衔的科学家团队在顶尖学术期刊《自然》刊发重磅研究,利用定量蛋白组学获得肝癌早期阶段的图谱特征,为个体化治疗提供了富有前景的新靶点。

今日《自然》重磅:精准治疗肝癌,中国科学家团队找到新靶点

肝癌是全世界造成癌症死亡的第三大杀手,更是有中国特色的一种癌症。根据国际癌症机构2018年《全球癌症负担报告》,中国是全球肝癌发病风险最高的国家之一,全世界50%以上的肝癌患者都在中国。

诱发肝癌的因素很多,包括病毒、环境和遗传因素的共同作用。在我国,肝癌发生的最大危险因素之一是乙肝病毒感染。因此贺福初院士等科学家把焦点首先放在了临床上乙肝病毒感染相关的肝细胞癌。

研究人员在110例未经过化疗的早期肝细胞癌病人中,通过手术切除取得原发肿瘤组织和相应的非肿瘤组织样本,进行蛋白质组和磷酸化蛋白质组的特征分析。

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▲在早期肝癌肿瘤组织中鉴定出表达显著高于非肿瘤组织中的蛋白质(图片来源:参考资料[1])

分析数据显示出了早期肝细胞癌的异质性,研究人员将其分为S-I、S-II、S-III三种亚型。这三种亚型不仅定量蛋白质组学的特征不同,相应的临床特征也有差异。其中,S-III亚型的患者年龄相对较小,但总生存率最低,经一线治疗以后的术后死亡风险最高。

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▲在两个患者队列中,S-III亚型患者的总生存率都低于另两个亚型(图片来源:参考资料[1])

因此,如何针对预后最差的S-III亚型肝癌提供治疗方案显得尤为急迫。好消息是,科学家根据基因表达特征找到了靶向性的应对策略!

研究人员发现,S-III亚型有个关键的分子标志是一种与胆固醇稳态有关的蛋白质高表达。这种叫作甾醇o -酰基转移酶1(SOAT1)的蛋白质不但在S-III亚型中突出,在所检测的110个病例中,SOAT1在肿瘤内的丰度也都高于周围的非肿瘤组织。既然如此,把这一基因的表达调低,是否就有可能抑制肝癌细胞?

在细胞内下调SOAT1的基因表达后,研究人员观察到细胞质膜上的胆固醇分布确实发生了变化,并且肝癌细胞的增殖和迁移得到有效抑制。

接下来,研究人员进一步在肝癌小鼠模型上验证了下调SOAT1的效果。将SOAT1抑制剂avasimibe注射给移植了肝细胞癌患者来源肿瘤的小鼠后,四周后,小鼠的体重没有影响,而体内SOAT1高表达的肿瘤显著缩小!

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▲经小分子抑制剂avasimibe治疗,肝癌模型小鼠的SOAT1阳性肿瘤显著缩小(图片来源:参考资料[1])

这一令人欣喜的结果说明,SOAT1既有可能作为一种用于诊断的生物标志物,也有希望成为治疗肝癌的靶标,改善S-III亚型的不良预后。

而借助于蛋白质组学改变鉴定出的药物靶向性蛋白或许还不止SOAT1这一种。正如研究人员所言,这项蛋白质组学推动的研究成果提供了强有力的工具来鉴定可能预后不良的亚型患者,未来也将为这类患者带来个体化的靶向治疗,进入精准医学时代。

参考资料
[1] Ying Jiang et al., (2019) Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0987-8

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