基因治疗就是阿尔兹海默病药物研发新方向吗?

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的、具有巨大社会经济负担的神经退行性疾病之一,临床上表现为记忆和认知功能障碍,语言和行为能力缺失,患者后期表现出严重的失忆症和运动功能减弱,最终导致死亡。

AD由Alois Alzheimer于1906年发现,尽管分子医学领域取得了重大进展,但AD发病机制的确切分子机制尚不清楚。目前针对该疾病的治疗方法主要集中在缓解症状而非消除病因。

基因治疗能否在饱受挫折的阿尔兹海默病药物研发领域焕发生机?丨医麦猛爆料
图片来源:barchester

近几十年来,即便出现了早期有希望的临床前和临床结果,但各大药企(包括顶级制药公司在内)针对AD治疗的无数尝试都已经陷入了毁灭性的挫折,继而导致数十亿美元的蒸发。

反观AD的全球发病率正以惊人的速度上升,预计到2050年,美国的AD患者将超过1600万,医疗费用约为1.1万亿美元。这些令人震惊的统计数据已经将AD推向威胁公共卫生健康的风口浪尖,开发新的治疗策略以延迟发病、停止进展和改善AD患者的认知能力下降是绝对必要的。

与2012年已知的1种基因相比,目前已知25种基因可显著增加AD的患病风险。人们越来越相信这些基因的表达能够通过CRISPR基因编辑等技术进行调节,从而有效治疗AD。可见,基因治疗在AD治疗领域有望充当重要角色,但具体的治疗方式和作用仍有待探索。

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图片来源:pharmaphorum

靶向淀粉样蛋白-β(Aβ)
遗传性AD的重要致病机制之一就是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因或早老素(presenilin)基因突变导致β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内沉积。其中,较低水平的Aβ42是主要的罪魁祸首,其对大脑中的Aβ积累至关重要。

为了破坏这种关键的病理途径,研究人员已经进行了多次尝试,取得了不同程度的成功。

恢复自噬相关蛋白Beclin1的表达自噬在神经变性和AD发病机制中起着至关重要的作用。研究表明,在疾病早期,AD患者中自噬相关蛋白Beclin1减少,并调节小鼠体内Aβ的积累。小鼠的研究表明,Beclin1缺乏导致小胶质细胞对Aβ的反应改变,自噬减少,细胞外和神经元内Aβ积累增加,突触末端神经元变性和神经元丢失。慢病毒介导的Beclin1在额叶皮层和海马中的过度表达促使淀粉样蛋白病理学减少。

这些有趣的发现表明,Beclin1是一种有吸引力的AD治疗靶点,通过恢复Beclin1的表达以改善自噬可能会是新的AD治疗策略。

Aβ疫苗Aβ疫苗主要是通过靶向Aβ以清除脑内沉积物起作用,已经开发各种给药途径的疫苗靶向Aβ1-43,并在小鼠模型的中表现出病理学的改善,例如:

AAV-CB-Aβ42疫苗:在AD小鼠中,通过鼻内、肌肉内或口服途径诱导高水平的抗Aβ42抗体。高水平的抗Aβ42抗体促使脑Aβ负荷显着减少,斑块相关的星形细胞增多症减少,记忆力和认知功能改善。

编码抗Aβ单链抗体的AAV:注射到Tg2576小鼠的皮质海马区,scFv持续表达一年没有神经毒性,脑中Aβ沉积物减少。

靶向淀粉样前体蛋白(APP)今年4月,瑞典乌普萨拉大学的Martin Ingelsson及其同事发表了首例使用CRISPR/Cas9纠正患者细胞和小鼠APP的瑞典型突变(APPswe),治疗早发性常染色体显性遗传AD(ADAD)。

他们敲除了突变的APPswe以减少患者细胞Aβ的产生,同时使野生型等位基因保持完整。使用相同的策略,他们还修改了携带人APPswe等位基因的转基因小鼠的基因组,但尚不清楚是否会影响AD病理。该研究成果表明:早发性AD病例可能受益于APPswe的破坏。

其它策略内皮素转换酶(ECE)、脑啡肽酶参与Aβ降解途径,据报道,颅内给予表达内皮素转换酶(ECE)的重组AAV5、肌内注射表达脑啡肽酶的重组AAV8均能促使AD小鼠模型中淀粉样蛋白沉积减少。

不同于上述介导Aβ生成减少的策略,2型髓系细胞触发受体(TREM2)能激活小胶质细胞,尤其是斑块周围的小胶质细胞,在转基因AD小鼠模型中,TREM2的上调改善了神经病理学并挽救了空间认知障碍。慢病毒介导的TREM2过表达促使Aβ沉积的改善,这归因于增强的小胶质细胞吞噬作用而不是Aβ产生的减弱。此外,脑中TREM2的过表达显著减弱了神经炎症。这些发现表明TREM2可能是开发新型AD疗法的潜在治疗靶点。

靶向tau蛋白
除了淀粉样蛋白沉积以外,tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结也是AD患者大脑组织中的经典特征之一。Tau不仅在AD病理生理学中发挥关键作用,而且在各种其他神经退行性疾病中也起着关键作用。已经有许多尝试使用抗tau抗体或通过使用基因沉默来消除毒性tau形式。

2018年2月20日,Abbvie(艾伯维)宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作,将前者的单克隆抗体技术平台以及全球临床开发能力,与后者的AAV载体技术相结合,共同开发编码抗tau蛋白抗体的AAV基因疗法,以治疗AD等神经退行性疾病。

许多公司正在开发针对tau或Aβ的抗体,但即使通常反复注射,它们并不总是能够大量到达大脑。相比之下,一次性注射Voyager的基因疗法可能会促使大脑中抗tau抗体的长期产生。

NGF治疗

基底前脑中的胆碱能神经元广泛传播到大脑皮层和海马,这些神经元的存活依赖于其目标区域的神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)。NGF供应受损是AD病理学的一部分,导致的神经元退化与患者的认知能力下降相关。

2013年8月,Sangamo收购Ceregene的所有临床前和临床治疗计划 – 包括正在进行的II期试验,以评估AD患者中CERE-110(携带NGF基因的AAV载体)的有效性与安全性,这是基因疗法治疗AD的首批临床试验。CERE-110旨在通过使用AAV在大脑中产生稳定的NGF供应来解决与AD的记忆丧失和认知衰退相关的胆碱能神经元的损失。

该试验的全部结果于2018年3月26日在JAMA Neurology上发表,26名轻度至中度AD患者接受双侧立体定向注射AAV-NGF。另外23例接受假手术,患者很好地耐受了手术和AAV-NGF。然而,为期两年的研究发现,关于治疗组和安慰剂组认知功能的主要测量ADAS-Cog和一系列次要结果均出现类似下降,差异无统计学意义。Sangamo已经于2015年结束了CERE-101的开发。

对先前试验参与者的死后脑组织的检查发现,AAV-NGF表达在手术后持续存在多年并且水平足以诱导来自神经元的新胆碱能传入神经。关于此,JAMA Neurology社论认为,即使完全恢复胆碱能神经元也只会产生适度的益处,类似于胆碱酯酶抑制剂,因为AD中的神经变性远远超出胆碱能系统。

这可能也给我们敲醒了警钟,基因治疗的靶点选择应当根据已有的数据和机制进行更加全面的分析和探讨。或许,多靶点也是一条新思路,譬如已经在进行II期临床试验的帕金森病基因疗法,通过递送多巴胺合成通路中的3种关键酶获得了不俗的疗效。

靶向APOE4
ApoE是一种脂质结合蛋白,在肝脏中产生并在大脑中大量表达,特别是在星形胶质细胞和小胶质细胞中,它促进神经元的可塑性和突触发生,Aβ原纤维形成和沉积,并且还参与Aβ的清除和降解。

ApoE具有三种变体,ApoE2、ApoE3和ApoE4,它们仅相差两个残基。ApoE2具有神经保护作用,ApoE3是中性的,而ApoE4是AD最重要的遗传风险因子,使大脑中的Aβ沉积。那些携带一份APOE4基因的人患AD的风险增加一倍,而两份副本的几率增加了12倍。大约四分之一的人携带该基因变体,这也解释了AD为何如此常见。

有研究表明,ApoE影响tau发病机制,神经炎症和tau介导的神经变性并且独立于Aβ病理学。因此,针对AD这种有着复杂发病机制的疾病,下一代共同靶向Aβ以及tau和ApoE的治疗方法是必要的。

2018年6月4日,麻省理工学院(MIT)的科学家称已经找到了一种方法,使阿尔茨海默病的基因无害。通过使用基因编辑技术,可以将APOE4转化为APOE3。这些实验是使用痴呆患者的细胞进行的,可能有助于为年龄相关的脑疾病患者提供更好的治疗方法。

MIT的Li-Huei Tsai教授说:“APOE4是迄今为止晚发性、散发性AD最重要的风险基因。然而,尽管如此,实际上还没有进行过大量的研究。我们仍然不太清楚为什么APOE4会增加疾病风险。”

科学家们不知道为什么APOE4基因的大脑中的淀粉样蛋白水平较高,但基因编辑可能是克服这个问题的答案。携带高风险APOE4基因的人占所有AD病例的至少60%,基因疗法具有降低阿尔茨海默氏症发病率的巨大潜力。

除了以上靶点以外,还有许多因素有望通过基因治疗手段来克服,例如:神经炎症在包括AD在内的多种神经退行性疾病的发病机制中起关键作用,已经开发通过提供抗炎细胞因子来抵抗神经炎症的基因治疗策略;许多AD遗传易感因素,如早老素(PSEN),已被归类为AD发展的关键参与组分,也为基因治疗开辟了潜在靶点。

目前,AD治疗仍面临诸多障碍,包括最基础的发病分子机制,我们的了解还远远不够。但这并不意味着不可能,在饱受挫折的AD治疗领域,基因治疗仍属于新生潜力军,前方存在无数的可能性。我们谨慎乐观地认为,基因治疗可能是治疗阿尔茨海默病的可行方法。

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