棕榈酰化修饰调控细胞脂肪酸吸收的关键过程解析

脂肪酸吸收是脂肪酸代谢的第一步,也是脂肪酸代谢调控的重要步骤,其代谢紊乱与脂肪肝、心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关【1】。长链脂肪酸的吸收主要有两种方式:透过磷脂双分子层的被动扩散和蛋白辅助的转运【2】。蛋白辅助的脂肪酸转运则是代谢组织器官吸收脂肪酸的主要模式,包括清道夫受体CD36(也被称为Fatty acid translocase, FAT)、脂肪酸转运蛋白家族(FATPs)和存在于膜上的脂肪酸结合蛋白(FABPm)等【1, 3】等多个蛋白协同作用,促进脂肪酸穿过细胞质膜被吸收和利用。

蛋白质的S-棕榈酰化(Protein S-palmitoylation)是一种可逆的蛋白质翻译后修饰,是将棕榈酰基团通过硫酯键的形式共价连接到蛋白质侧链的Cys残基上【4】。蛋白质的动态棕榈酰化修饰是蛋白质定位、细胞内转运和稳定性的一种非常重要的调控方式【5-7】。棕榈酰化由一类活性中心含有Asp-His-His-Cys(DHHC)的棕榈酰转移酶(Palmitoyl Acyltransferase)催化,因此也被成为DHHC家族。DHHCs是一个很大的酶家族,在酵母中有7个成员,而哺乳动物中有20多个成员【6】。人类遗传学的证据表明,DHHC基因的突变与很多疾病的发生密切相关,如肿瘤、智障和亨廷顿氏病等【5】。目前有关DHHC家族生理功能的研究主要集中于其在神经生物学方面的作用,在代谢生物学方面的作用还未见报道。

1月2日,厦门大学生命科学学院赵同金教授课题组在Cell reports上发表了题为DHHC4 and DHHC5 Facilitate Fatty Acid Uptake by Palmitoylating and Targeting CD36 to the Plasma Membrane的研究论文,揭示了两个蛋白质棕榈酰化转移酶DHHC4和DHHC5通过对CD36的棕榈酰化修饰调控细胞的脂肪酸吸收过程。

Cell Reports丨厦大赵同金组揭示棕榈酰化修饰调控细胞脂肪酸吸收的关键过程

该研究发现了包括Dhhc4和Dhhc5在内的几个基因在脂肪组织中表达丰度较高,并且发现CD36是DHHC4和DHHC5的底物。定位于高尔基体的DHHC4能够棕榈酰化修饰新生的CD36,并将其分选到细胞质膜上;而位于细胞质膜上的DHHC5则能阻止CD36的去棕榈酰化,从而维持其在细胞质膜的定位(下图)。无论是缺少DHHC4还是DHHC5,CD36都不能定位在细胞表面,从而丧失脂肪酸吸收的活性。

Cell Reports丨厦大赵同金组揭示棕榈酰化修饰调控细胞脂肪酸吸收的关键过程

进一步的研究发现,在Dhhc4全身敲除和脂肪组织特异性敲除Dhhc5的小鼠中,脂肪组织吸收脂肪酸的能力显著下降。并且由于棕色脂肪组织脂肪酸吸收能力的下降,这两种小鼠对急性冷刺激都非常敏感,与对照小鼠相比体温下降明显加快。 这些表型与CD36基因敲除的表型非常类似【8, 9】,表明DHHC4和DHHC5能够在生理水平上通过CD36调控脂肪酸吸收的过程。

总的来说,该研究成果发现了棕榈酰化修饰对CD36脂肪酸吸收活性的调控作用,并且将蛋白质棕榈酰化的研究拓展到代谢生物学领域。

据悉,厦门大学生命科学学院的博生生王娟、郝建伟和王旭以及助理教授郭慧玲为该论文的共同第一作者,赵同金教授为该论文的通讯作者。

参考文献

1. Su, X., and Abumrad, N.A. (2009). Cellular fatty acid uptake: a pathway under construction. Trends Endocrinol. Metab. 20, 72-77.
2. Hajri, T., and Abumrad, N.A. (2002). Fatty acid transport across membranes: relevance to nutrition and metabolic pathology. Annu. Rev. Nutr. 22, 383-415.
3. Pepino, M.Y., Kuda, O., Samovski, D., and Abumrad, N.A. (2014). Structure-function of CD36 and importance of fatty acid signal transduction in fat metabolism. Annu. Rev. Nutr. 34, 281-303.
4. Resh, M.D. (2006). Trafficking and signaling by fatty-acylated and prenylated proteins. Nat. Chem. Biol. 2, 584-590.
5. Fukata, Y., Murakami, T., Yokoi, N., and Fukata, M. (2016). Local Palmitoylation Cycles and Specialized Membrane Domain Organization. Curr Top Membr 77, 97-141.
6. Greaves, J., and Chamberlain, L.H. (2011). DHHC palmitoyl transferases: substrate interactions and (patho)physiology. Trends Biochem. Sci. 36, 245-253.
7. Linder, M.E., and Deschenes, R.J. (2007). Palmitoylation: policing protein stability and traffic. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 74-84.
8. Coburn, C.T., Knapp, F.F., Jr., Febbraio, M., Beets, A.L., Silverstein, R.L., and Abumrad, N.A. (2000). Defective uptake and utilization of long chain fatty acids in muscle and adipose tissues of CD36 knockout mice. J. Biol. Chem. 275, 32523-32529.
9. Putri, M., Syamsunarno, M.R., Iso, T., Yamaguchi, A., Hanaoka, H., Sunaga, H., Koitabashi, N., Matsui, H., Yamazaki, C., Kameo, S., et al. (2015). CD36 is indispensable for thermogenesis under conditions of fasting and cold stress. Biochem. Biophys. Res. Commun. 457, 520-525.

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