熬夜和伤身真的有必然性–肝细胞核因子(HNF4A)作用机理探究

不断有流行病学研究揭示现代生活方式与人体生物钟之间的联系。我们知道,细胞内的时钟所引导的节律,让我们的身体能够适应昼夜交替。而生活方式与生物钟的冲突,会导致很多健康问题,比如肥胖、乳腺癌等疾病。

如果人们能理解,对昼夜循环节律的这种破坏是如何导致疾病发生发展的,就有可能为针对性治疗提供思路。因此,科学家们尝试从细胞行为中寻找一些答案。

昨天,《Proceedings of the National Academy of Sciences(美国国家科学院院刊)》上发表了一项新发现,肝细胞内的一种蛋白质可能起到了重要作用。
来自南加州大学的科学家们检查了小鼠和人类的肝脏和结肠细胞,他们意外发现,一种人们熟知的蛋白质——肝细胞核因子(HNF4A)与这些器官中的生物钟密切相关。

HNF4A参与了肝脏、胰腺、肾脏和肠道的胚胎发育和生理学过程,尤其是在脂质和葡萄糖代谢以及炎症反应中,发挥着重要作用。已知HNF4A基因的突变会导致一种名为MODY1的罕见遗传性糖尿病,HNF4A表达失调也与肝癌密切相关,虽然这两种疾病机制还没有被完全了解。

在HNF4A和生物钟之间,科学家们具体发现了哪些关联呢?

实验表明,HNF4A会抑制哺乳动物生物钟的核心调控元件——CLOCK和BMAL1的作用。

研究人员还首次发现,HNF4A作为一种核受体,其经典功能的日常周期也会受到生物钟的调节。在细胞核中,核受体就像细胞电路的十字路口,能够将正常细胞功能所必需的信息进行整合。核受体会从细胞中接收化学信号并与其他蛋白质结合,随后释放一类特定的基因,这些基因参与了细胞发育、体内平衡和新陈代谢的调节作用。因此,核受体也是多种疾病的潜在治疗靶标,包括生殖障碍,炎症,癌症,糖尿病,心血管疾病和肥胖症。

“虽然不同细胞内部的‘时钟齿轮’是通用的,但每个器官内都有特定的‘时钟指针’。也就是说,生物钟在每个细胞中的工作方式都不一样。”南加州大学神经学,生物医学工程和生物科学教授Steve Kay博士解释说,“因此,在肝脏中,我们研究了组织特异性蛋白质,发现HNF4A由生物钟调节,随着生物钟周期循环,还能反过来调节生物钟。这个新发现是一次飞跃。”

核受体蛋白HNF4A的这种双重功能,可能是联系昼夜调节与糖尿病和癌症等疾病发展的潜在机制。也就是说,HNF4A有助于有节律地维持人体器官的关键运作;当人体的自然节律被破坏时,也会反过来影响这种蛋白质的正常工作,从而导致疾病。这也有助于解释,为什么在夜班工人、城市居民和空中飞人这些容易出现睡眠中断的人群中,这些疾病更为常见。

Kay教授补充说:“人类不会因为夜班,夜间照明和洲际旅行而进化。”相反,现代生活方式对我们生物钟和生理系统的挑战,意味着对健康的长期威胁。

在生物钟核心元件的分子调节和代谢途径之间,HNF4A建立了一种有意思的关联,为人们了解相关疾病翻开了崭新的篇章。我们期待基于这种潜在机制,可以有新的方法用于疾病预防和治疗。

参考资料
[1] USC study examines disruption of circadian rhythm as risk factor for diseases. Retrieved December 12, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uosc-use121118.php
[2] Meng Qu, et al., (2018). Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks. Proceedings of the National Academy of Sciences, https://doi.org/10.1073/pnas.1816411115

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